奥沙利铂化疗致神经毒性的防治进展

奥沙利铂化疗致神经毒性的防治进展

张秀红

浙江萧山医院

摘要：奥沙利铂是常用的抗肿瘤药物，在多种恶性肿瘤尤其是胃肠道肿瘤中应用广泛，但剂量限制性周围神经毒性使其临床应用明显受限，如何防治奥沙利铂的神经毒性已成为研究重点之一。本文旨在对奥沙利铂神经毒性的防治研究做一综述。

关键词：奥沙利铂；化疗；神经毒性；防治

奥沙利铂（oxaliplatin）是第3代铂类抗癌药物，国际通用名为草酸铂，是胃肠道癌常用药物，是结直肠癌的首选药物之一，具有骨髓抑制轻微、胃肠道反应小、无明显的肾耳毒性等优点，但奥沙利铂神经毒性（Oxaliplatin－inducedneurotoxicityOXIN）是其主要的不良反应，发生率高达79%-90%，使部分患者不得不延期治疗、减量甚至是停止用药，在一定程度上限制了其应用，并影响了患者生存质量。本文从OXIN的临床表现、发病机制、防治3个方面进行综述如下。

1.OXIN的临床表现

OXIN分为急性神经毒性和慢性神经毒性

急性神经毒性，往往发生于用药期间或用药后数小时内，是一种短暂性的外周感觉神经病变，表现为四肢及口周的感觉异常和迟钝，有时伴有四肢或关节的肌肉收缩，约1%-2%的患者可能发生短暂性咽喉部感觉麻木，出现呼吸困难或吞咽困难，此外还有注射部位手臂疼痛等症状。急性神经毒性的持续时间一般不超过7天［1］，也可因为寒冷刺激使症状被触发或加重，持续时间较短。在西方，由于西方人喜食生冷食物及饮料，爱好户外运动，因此急性感觉神经病变发生率较高，约为80%-85%；中国人中发生率较低［2］。

慢性神经毒性：在治疗后2-7天开始出现，类似于顺铂的反应，当累积量逐渐增大时会出现感觉异常、感觉障碍持续不退、震荡感受降低、本体感受迟钝，严重时可导致浅表和深度感觉缺失、感觉性共济失调，最后会影响躯体功能导致精细运动（扣钮扣、书写、持物等）的障碍。神经毒性呈剂量依赖性，累积剂量〉540mg/m2容易发生，当累积剂量〉1000mg/m2时63%的患者出现感觉异常并导致功能障碍。

恢复时间：慢性神经毒性具有一定的可逆性，一般停药后可逐渐恢复，中位恢复期为15周［3］，部分留下后遗症。

2.OXIN发生的机制

OXIN的发生机制目前尚不明确，有研究表明，OXIN可能与细胞膜表面一过性的钙离子依赖钠通道功能异常有关，或者奥沙利铂可能作用于电压门控钠离子通道的特殊亚型，从而增加感觉神经元的兴奋性。慢性神经毒性可能与草酸铂成分累积在脊神经节细胞内导致细胞代谢缓慢、轴突胞质转运能力下降进而影响神经传导有关，也可能是奥沙利铂引起的细胞线粒体损伤影响神经信号传导所致。

3.OXIN的防治

3．1护理干预

王艳会、张寒梅等认为在常规化疗的基础上对癌症患者进行有效的护理干预，可以减轻OXIN。特别是刚开始进行奥沙利铂化疗时如果化疗前告知注意事项，改变其行为可以明显起到预防作用。

3．1．1评估及测评工具

目前，外周神经毒性的评估还主要由专业医师进行，护理人员很少参与其中，一方面由于需要借助测量仪器，专业性较强，另一方面护理人员缺乏相关专业知识，需经过专门培训才能进行准确评估及分级，因此外周神经毒性评估很难落实到每1例癌症化疗患者身上。如要全面、有效、全程对每1例化疗患者实施外周神经疾病评估，护理人员必须参与其中，并起主导作用。Binner等对2所医院的39名肿瘤科护士调查显示75%的护士缺乏这一技能，也没有被列为常规工作开展，因此后续的培训与探讨仍需努力。外周神经系统评估分为主观症状评估和客观临床检查。主观症状评估主要根据患者自述其症状予评估症状的严重程度；客观的神经毒性症状评估包括感觉和运动神经异常检查、深肌腱反射异常的检查。外周神经毒性的评估工具最早为20世纪70年代，WHO及美国东部肿瘤协作组（Eastemcooperation0ncologyGroup）研制了一般毒性量表。20世纪90年代，美国国立癌症协会及休斯敦癌症中心在之前的量表基础上相继研制出NCI．CTC量表和Ajani量表。进入21世纪，更多机构和此领域的学者将一般毒性量表中的外周神经毒性部分的条目提取，并结合生活质量评估，形成了有效的、但专业强度不高的问卷，如FAcT／GOG-NTx、FACT—Taxane等。目前常用的奥沙利铂Levi专用感觉神经毒性分级标准：0级：无症状；1级：感觉异常或感觉迟钝，1周内可完全消退；2级：感觉异常或感觉迟钝，21天内可完全消退；3级；感觉异常或感觉迟钝，21天内不能完全消退；4级：感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍，但也有学者如复旦丁彩燕等认为还需要进一步研究适合我国患者应用且便于临床应用的测评工具，全面评估化疗致外周神经毒性可为护士开展化疗相关健康教育提供有力的依据和针对性。

3．1．2健康教育

奥沙利铂患者的健康教育要注意保暖，避免冷刺激，如戴棉手套、脚套，温水刷牙，忌食生冷食物，水果用热水浸泡食用等。加强患者的健康教育可以减轻或避免周围神经毒性的发生。刘宇对56例接受奥沙利铂治疗的癌症患者进行早期系统化的健康教育大大提高了患者的满意度。

3．1．3合理选择静脉

使用外周静脉输注奥沙利铂易引起穿刺处疼痛，红肿，引发静脉炎。蔡飞霞报道从化疗开始到结束将康惠尔透明贴平整地贴在外周静脉穿刺点上方保留5天能保护静脉并提高外周静脉及末梢神经对化疗的耐受力，保证化疗顺利进行。邹家容等多篇文章报道经深静脉导管输入奥沙利铂明显优于外周导管留置针，神经毒性反应轻，可避免穿刺侧疼痛，后遗症少。

3．1．4控制输液速度

奥沙利铂输注时间应控制在2-6小时，有文献报道静滴奥沙利铂的时间与其引发的神经毒性的强度成正比，静滴时间越长，疼痛发生概率越高。

3．1．5禁冷时间与热敷

关于输注奥沙利铂期间禁冷的时间临床上没有明确的规定，有报道说使用药物当天禁冷，也有报道化疗1周禁冷，朱萍研究发现禁冷时间越长，诱发肢端麻木的病例越少，发生的时间也越晚，且发生率明显降低，建议使用奥沙利铂的整个疗程禁冷。高向东在化疗前3天开始至化疗结束采用热水袋敷输液侧肢体；杨秀芬将奥沙利铂液放入恒温箱至30℃后输入两者都明显降低了奥沙利铂的近远期神经毒性；李惠莉将奥沙利铂化疗联合局部热疗减轻神经毒性效果明显。

3.2西医防治

当前治疗和预防神经毒性的药物有很多，但没有一种药能得到国内外学者的一致认可。蒋一玲、孙波等报道钙镁合剂或谷胱甘肽联合钙镁合剂对预防奥沙利铂所致神经毒性有较好效果，且不影响生存，无毒副反应，但Dong等则研究发现谷胱甘肽和钙镁合剂并不能改善OXIN症状。刘捷等回顾性分析了92例采用FOLFOX方案化疗的晚期结直肠癌患者治疗组接受钙镁合剂治疗神经毒性，发现急性神经毒性及慢性神经毒性总体发生率均有下降，其中1级神经毒性的发生率减少有统计学意义，因此肯定钙镁合剂疗效且认为不影响化疗疗效，这与国外的一些研究结果相似；陈旭烽等研究结果表明氨磷汀能预防OXIN的发生，但此研究未结合神经肌肉系统生理，电生理方面的客观指标测定来衡量神经毒性症状等级；何振等采用牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物（神经妥乐平）针剂治疗OXIN患者50例，有效率为84%而用弥可保的有效率52%，其疗效优于弥可保；周云等应用单唾液酸神经节苷脂预防FOLFOX方案的神经毒性有效，且不增加化疗的其他反应但也只是小样本研究；此外加巴喷丁、文法拉辛、腺苷钴胺等虽也有一定疗效但都没有在大的、对照的临床试验中得到证实。

3.3中医防治

祖国医学认为OXIN属于痹症的范畴，根本病因是“虚、瘀”，病机为正气亏虚，温煦不足，阳气缺乏，推动无力致使血行不畅，瘀滞脉络，气血不能达于肢体末端，机体失于濡养，不荣不通而导致麻木疼痛不适。因此以补气养血、活血化瘀、通阳活络为主要治则［4］。中医药干预途径较多，有传统的中药口服、外用、针灸，还有现代化的中药注射液。这些领域均有临床研究，且多数效果获得肯定。

3．3．1中药内服

目前中医药研究者在OXIN方面辨证施治，以补气益血、健脾益肾、活血化瘀、温经通络为大法，探讨中医药的疗效。吴敏华等将60例含奥沙利铂方案化疗的消化道肿瘤术后病人，按随机数表法分为：化疗+益气活血组；化疗+健脾补肾组；单纯化疗组，结果发现益气活血组外周神经毒性发生率最低，Ⅲ-Ⅳ级神经毒性发生率与单纯化疗组比较有统计学差异（p＜0.05）；田君等通过计算机检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据在线知识服务平台、中文科技期刊全文数据库（VIP）以及CochraneLibrary、Medcine、EMbase英文数据库，按照纳入和排除标准筛选文献和提取资料后，采用RevMan5.0软件进行Meta分析结果显示化疗时使用黄芪桂枝五物汤（药物为黄芪、党参、芍药、桂枝、当归、延胡索、白术、姜黄、生姜、大枣）的试验组对比常规治疗组或甲钴胺片治疗组在神经毒性的发生率、严重神经毒性的发生率及感觉神经传导速度（SNCV）等方面具有统计学差异，辨证应用黄芪桂枝五物汤可以预防奥沙利铂引起的周围神经毒性，降低严重周围神经毒性的发生率，并可以缓解奥沙利铂导致的感觉神经传导速度的抑制作用。王建冰，周俭等采用温经通络汤（药物为当归、威灵仙、桂枝、艾叶、生姜、川乌、草乌）防治OXIN均有明显疗效。

3．3．2现代中药注射

参麦注射液由人参、麦冬提纯制备而成，能明显改善患者全身功能，减轻化疗不良反应，且具有抑制肿瘤生长的作用，朱红丽等将参麦注射液用于对OXIN的预防，结果周围神经毒性的发生率为28.26%，远低于对照组70.73%（p＜0.05），同样方凤奇也报道参麦注射液对OXIN具有明显的防治作用。灯盏花素是从中草药灯盏花中分离提取出来的黄酮类物质，灯盏花素对蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）有较好的抑制作用，幕竹青等研究显示灯盏花素可降低OXIN的发生率，期待临床进一步深入研究。

3．3．3中药外用

何斌，杨宇飞检索并选取国内公开发表的关于中药泡洗防治OXIN的随机对照试验文献，对纳入的文献应用Jadad评分法进行质量评价，Mata分析结果显示中药泡洗防治OXIN的治疗有效，可在临床上广泛应用。

3．3．4穴位疗法

根据中医经络理论，按照中医经络和俞穴的功效，采用拍打、按压、针灸等手段，达到疏通理络、交通阴阳的目的。王英通过85例消化系统肿瘤患者分观察组和对照组，观察组采用穴位按压、经络拍打护理能减轻OXIN（p＜0.05）。吴燕等将70例在冬季期间使用奥沙利铂的患者，随机分为治疗组用温经通络方穴位贴敷，对照组使用热水袋加温提高局部的温度，4个化疗周期后治疗组周围神经毒性的总有效率为35%，对照组为9%，差异有显著意义（p＜0.5）。孙贤俊等通过电针特定穴位联合谷胱甘肽治疗OXIN优于谷胱甘肽单独治疗，同时可以提高外周神经传导速度。闫昱江随症灵活加减观察针刺对化疗药物致周围神经毒性的疗效，局部取穴后痰盛者加丰隆，湿盛者加阴陵泉，气虚者加气海，血虚者加膈俞。针刺组总有效率83.33%，发现针刺治疗OXIN对于轻中度肢体麻木、疼痛等感觉障碍显效快、症状缓解显著。

3.5多种方法联合运用

景晶等采用自拟的肠神方内服外洗可以预防奥沙利铂慢性神经毒性。杨志峥用中医三联疗法，包括①中医汤药治疗：以柴胡桂枝汤合参苓白术散加减为基本方，合以活血通络之品。②针灸治疗：针刺丰隆、膈腧、膻中加四肢局部主要腧穴。③中药外洗：自拟通络活血汤。相比于传统营养神经治疗具有疗效高，疗程短的优势。

4小结

OXIN具有较高的发生率，其剂量限制性毒性往往是限制其在抗癌治疗中的主要因素。虽然目前现代医学在急慢性OXIN的诊疗方面已经取得了很大的突破，但仍存在许多问题，如外周神经毒性的评估还主要由专业医师进行，护理人员很少参与其中，缺乏相关的专业知识来全面评估OXIN；某些药物疗效观察结果不一，缺乏长期大样本、多中心、随机、双盲对照的临床试验，可靠性不足；中医药在OXIN的治疗中具有很好的疗效，但同样存在不足之处，如多为经验性用药，缺乏大样本的临床研究，而且，中药作用机制不明确，有待进一步研究其发生的机制，从而研究出更有效的治疗OXIN的方案。

参考文献：

[1]邓健浩，史道华.铂类药物神经毒性的药物基因组学研究进展［J］.中国临床药理学与治疗学，2012，17（4）：458-462.

[2]陈小兵吕慧芳陈贝贝罗素霞，奥沙利铂神经毒性机制及防治研究进展［J］。中国医药科学，2012，2（3）：38-40。

[3]覃日清.奥沙利铂急性神经毒性的防治进展［J］.中华现代护理杂志，2010，16（14）：1732-1733.

[4]贺冬林，吴孝雄.恶性肿瘤化疗后神经毒性的中医药治疗进展［J］。数理医药学杂志，2012，25（5）：575-576。